Μια νέα μελέτη έριξε φως στο γιατί ασθενείς με ορισμένες σπάνιες ανοσολογικές διαταραχές εμφανίζουν σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις που πυροδοτούνται από τροφές, ενώ άλλοι με παρόμοιες διαγνώσεις δεν εμφανίζουν.
Τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν στο Journal of Experimental Medicine, θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην καθοδήγηση μελλοντικών θεραπειών για αλλεργίες σε τρόφιμα που απειλούν τη ζωή, συμπεριλαμβανομένης της αλλεργίας στα φιστίκια.
«Μας ενδιαφέρει πραγματικά να κατανοήσουμε γιατί ασθενείς που έχουν μια μετάλλαξη απώλειας λειτουργίας στο γονίδιο DOCK8 εμφανίζουν το λεγόμενο σύνδρομο υπερ- IgE, όπου παράγουν πάρα πολύ IgE, ειδικά έναντι αντιγόνων τροφίμων. Είναι μια πολύ σπάνια μορφή γενετικής τροφικής αλλεργίας», δήλωσε η Stephanie Eisenbarth, επικεφαλής της Αλλεργιολογίας και Ανοσολογίας στο Τμήμα Ιατρικής και κάτοχος της έδρας Roy and Elaine Patterson, η οποία ήταν συν-επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης.
«Δεν είναι έτσι που συμβαίνουν οι περισσότερες τροφικές αλλεργίες -είναι μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση πολλαπλών παραγόντων κινδύνου και περιβαλλοντικών ερεθισμάτων. Η σκέψη μας ήταν ότι αν κατανοούσαμε πώς η απώλεια της λειτουργίας του DOCK8 ωθεί το ανοσοποιητικό σύστημα προς αυτή την επιβλαβή οδό, ίσως θα μπορούσαμε να κατανοήσουμε πτυχές του πώς συμβαίνουν οι συνήθεις μορφές τροφικής αλλεργίας», ανέφερε η Eisenbarth.
Στη μελέτη, η Eisenbarth και οι συνεργάτες της διερεύνησαν το σύνδρομο υπερ-IgE, μια πάθηση που χαρακτηρίζεται από εξαιρετικά υψηλά επίπεδα αντισωμάτων IgE και υποτροπιάζουσες λοιμώξεις, και συνέκριναν δύο γενετικές αιτίες της νόσου: μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας στο γονίδιο DOCK8 και μεταλλάξεις που δρουν ως αρνητικοί ρυθμιστές (dominant-negative) στο STAT3. Ενώ και οι δύο διαταραχές εμπίπτουν στην ίδια διάγνωση, μόνο η ανεπάρκεια DOCK8 οδηγεί σταθερά σε αυξημένο ειδικό για τρόφιμα IgE και σε κλινικά σημαντικές αλλεργικές αντιδράσεις.
Η νέα μελέτη εντοπίζει έναν βασικό λόγο: οι δύο διαταραχές επηρεάζουν μια εξειδικευμένη ομάδα ανοσοκυττάρων με πολύ διαφορετικούς τρόπους.
Τα νέα ευρήματα αποκαλύπτουν ότι το DOCK8 βοηθά στην ενεργοποίηση του STAT3, ενός μεταγραφικού παράγοντα που με τη σειρά του καταστέλλει την GATA3, έναν παράγοντα που προάγει την ανάπτυξη των κυττάρων Tfh13. Χωρίς το DOCK8, η δραστηριότητα του STAT3 εξασθενεί, επιτρέποντας στα κύτταρα GATA3 και Tfh13 να επεκταθούν. Ωστόσο, μόνο οι ασθενείς με ανεπάρκεια DOCK8, και όχι εκείνοι με μεταλλάξεις στο STAT3, παρουσίασαν αυξημένα επίπεδα κυττάρων Tfh13 στο αίμα τους.
Για να διερευνήσουν περαιτέρω, οι ερευνητές κατασκεύασαν ποντίκια που τους έλειπε είτε το DOCK8 είτε το STAT3 ειδικά στα Τ κύτταρα. Όταν τα ζώα εκτέθηκαν από το στόμα σε φιστίκια μαζί με ένα φάρμακο που ενισχύει το ανοσοποιητικό, που ονομάζεται επίσης επικουρικό (adjuvant), και οι δύο ομάδες παρήγαγαν υψηλά επίπεδα ειδικού για φιστίκια IgE και κύτταρα Tfh13. Αλλά κατά την από του στόματος έκθεση χωρίς επικουρικό -που μοιάζει περισσότερο με το πώς οι άνθρωποι έρχονται σε επαφή με αλλεργιογόνα τροφίμων στην καθημερινή ζωή- τα δύο μοντέλα απέκλιναν δραματικά.
Τα ποντίκια που τους έλειπε το DOCK8 στα Τ κύτταρα ανέπτυξαν ισχυρές αποκρίσεις ειδικού IgE για τα φιστίκια και άφθονα κύτταρα Tfh13, αλλά τα ποντίκια που τους έλειπε το STAT3 δεν το έκαναν.
Η βασική διαφορά αποδείχθηκε ότι ήταν τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Tregs), τα οποία κανονικά λειτουργούν για να καταστέλλουν την αλλεργική ευαισθητοποίηση. Τα ποντίκια με ανεπάρκεια DOCK8 παρουσίασαν μειωμένα επίπεδα Foxp3+ Tregs, ενώ τα ποντίκια με ανεπάρκεια STAT3 τα διατήρησαν. Όταν οι ερευνητές αποδυνάμωσαν σκόπιμα τα Tregs στα ποντίκια με ανεπάρκεια STAT3, εμφανίστηκαν κύτταρα Tfh13 ακόμη και χωρίς επικουρικό – μιμούμενα αυτό που συμβαίνει φυσικά στην ανεπάρκεια DOCK8.
Τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι δύο ανοσολογικές ανεπάρκειες μαζί δημιουργούν το έδαφος για σοβαρές τροφικές αλλεργίες: απώλεια της σηματοδότησης DOCK8–STAT3, η οποία αφαιρεί τους περιορισμούς στα κύτταρα Tfh13, και εξασθενημένη λειτουργία Treg, η οποία αφαιρεί τα προστατευτικά συστήματα του ανοσοποιητικού που προάγουν την ανοχή. Επειδή η ανεπάρκεια DOCK8 επηρεάζει και τις δύο οδούς, οι ασθενείς με αυτή τη μετάλλαξη είναι πολύ πιο πιθανό να αναπτύξουν τροφικές αλλεργίες που απειλούν τη ζωή από εκείνους με μεταλλάξεις STAT3 μόνο.
Πηγή: www.zougla.gr